Diese Erkrankung ist vornehmlich Resultat eines schweren Vitamin-B12-Mangels, der wiederum durch viele Faktoren hervorgerufen ist (zum Beispiel durch perniziöse Anämie). Zu den weiteren Ursachen können Mangelernährung, extremer Vegetarismus, schlechte Nahrungsaufnahme, Nebenwirkungen von Medikamenten sowie exzessiver Alkoholmißbrauch zählen. Ein Teil der Rückenmarkssubstanz wird geschädigt.